Prix « Cerveau en tête » - Lauréats de 2011
Nasrin Nejatbakhsh
Article
NEJATBAKHSH, Nasrin, et autres. « Caltubin, a Novel Molluscan Tubulin-Interacting Protein, Promotes Axonal Growth and attenuates axonal degeneration of rodent neurons », The Journal of Neuroscience, 31(43), octobre 2011, p. 15231-15244.
Notice biographique
J'ai terminé mes études de premier cycle en kinésiologie et en sciences de la santé à l'Université York. J'étais fascinée par les mécanismes qui gouvernent les fonctions du corps humain, en particulier le système nerveux. Ma thèse de doctorat à l'Université de Toronto, sous la direction de la Dre Zhong-Ping-Feng, consiste à étudier les mécanismes neuronaux intrinsèques dans la régénération du SNC et l'excroissance des neurites. Plus précisément, je cherche à trouver de nouvelles protéines participant à la régénération neuronale chez les invertébrés, et à vérifier l'application de ces voies dans les neurones centraux de mammifères.
Notre laboratoire utilise Lymnaea stagnalis (lymnéidé) comme modèle pour étudier une vaste gamme de phénomènes, dont l'excroissance et la régénération des neurites, la formation de synapses et la consolidation de la mémoire. Un avantage crucial de ce modèle invertébré est que contrairement aux mammifères adultes pour ce qui est de leurs neurones centraux, les invertébrés conservent la capacité d'une robuste régénération du SNC et de synaptogenèse subséquente après une lésion. Cette caractéristique unique nous a permis de poser certaines questions intrigantes à propos des mécanismes de régénération intrinsèques, qui ont conduit à découverte de la caltubine, protéine prorégénératrice chez les invertébrés (J Neurosci. 2011;31(43):15231-15244).
Au cours des dernières années, j'ai eu la chance de me rendre aux Pays-Bas pour travailler avec mes collaborateurs à l'Université libre d'Amsterdam. Je suis aussi allée en Suède dans le cadre d'un échange avec l'Institut Karolinska. J'y ai visité le musée Nobel et rencontré certains des principaux experts dans le domaine du développement neuronal. Récemment, j'ai eu le bonheur de m'allier à la Fondation Firefly pour préparer du matériel didactique à l'intention des élèves du secondaire sur l'importance de la protection du cerveau d'un point de vue scientifique.
J'ai bénéficié au cours de mes études des cycles supérieurs d'une BES du CRSNG, ainsi que de bourses pour des présentations orales et sur affiche de ma recherche. Le reste de mes études de doctorat sera consacré à l'élucidation d'un mécanisme d'action précis de la caltubine dans les neurones centraux d'invertébrés et de vertébrés.
Importance de l'article
Le mandat de l'INSMT est de réduire le fardeau de morbidité cérébrale par diverses stratégies, comme le traitement et l'accroissement des connaissances. Notre découverte d'une protéine spécifique d'invertébrés qui peut avoir un rôle fonctionnel dans la réponse régénératrice des cellules cérébrales de mammifères correspond à ce mandat. Notre recherche propose tout d'abord une avenue possible pour le traitement des lésions cérébrales et médullaires par l'introduction de protéines qui ont déjà des rôles prorégénérateurs dans d'autres organismes; elle peut en outre améliorer notre compréhension des voies des cellules mammaliennes qui participent à la régénération neuronale par l'étude de protéines en aval de la caltubine (c.-à-d. la tubuline). Notre recherche cadre donc bien avec le mandat de l'INSMT, aussi bien comme traitement à long terme potentiel que comme outil rendant possible une meilleure compréhension des voies et des mécanismes participant à la régénération du SNC.
Sylvia Villeneuve
Article
VILLENEUVE, Sylvia, et autres. « The nature of episodic memory deficits in MCI with and without vascular burden », Neuropsychologia, 49(11), septembre 2011, p. 3027-3035.
Notice biographique
En novembre 2011, j'ai obtenu un doctorat en neuropsychologie Recherche/Intervention à l'Université de Montréal. La plus grande partie de ma recherche s'effectuait au Centre de recherche de l'Institut universitaire de gériatrie de Montréal sous la direction du Dr Belleville et en étroite collaboration avec le Dr Gauthier, deux leaders mondiaux dans l'étude des substrats neurobiologiques du vieillissement pathologique. Mon doctorat portait principalement sur l'influence de la santé vasculaire sur la cognition des personnes âgées avec trouble cognitif léger (TCL) (Villeneuve et Belleville, Neurobiol Aging, 2011; Villeneuve et autres, Neuropsychologia, 2011; Belleville, Villeneuve et autres, Rev Neuropsychol, 2010; Villeneuve et autres, DGCD, 2009). Je me suis également intéressée à la notion de réserve cognitive, soit la capacité du cerveau à compenser une atteinte cérébrale (Villeneuve et Belleville, Psychol NeuroPsychiatr Vieil, 2010). Dans le cadre de mes stages cliniques, j'ai regardé l'influence du stress et des symptômes psychiatriques sur la cognition des personnes TCL. Plus précisément, en collaboration avec deux cliniciennes, nous avons mis sur pied un projet de recherche visant à évaluer l'effet d'une intervention cognitive sur l'ampleur et la nature des déficits cognitifs des TCL avec symptômes psychiatriques (Ouellette, Melançon et Villeneuve, RQPSY, 2011). Ce projet de recherche est financé par le Centre de recherche Fernand Séguin.
Parallèlement à mon doctorat, j'ai travaillé avec le Dr Gagnon à la clinique du sommeil de l'Hôpital Sacré-Cœur de Montréal sur divers projets visant à dépister la présence de TCL dans la maladie de Parkinson, le trouble comportemental en sommeil paradoxal et la maladie pulmonaire obstructive chronique (Villeneuve et autres, DGCD, 2011). J'ai également fait un stage avec le Dr Gaudet durant lequel je me suis intéressée aux déterminants génétiques de la santé cardiovasculaire et cognitive.
Je débute présentement un stage post doctoral à l'University of California, Berkeley sous la direction du Dr Jagust. Le but de ce post doctorat est de démystifier les liens existant entre les dépôts d'amyloïde (un marqueur précoce de la maladie d'Alzheimer), les lésions cérébrovasculaires (lésions diffuses de la matière blanche et lacunes), l'Apolipoprotéine E (le principal facteur de risque de la maladie d'Alzheimer) et la cognition.
Importance de l'article
Cette étude visait à étudier l'impact des maladies vasculaires (ex : diabète, cholestérol, hypertension) et cérébrovasculaires (lésions diffuses de la matière blanche) sur la nature et l'amsylviepleur des troubles mnésiques des TCL. Les personnes avec TCL représentent une population clinique d'intérêt puisqu'ils sont à haut risque d'évoluer vers une démence. Alors que 70% des TCL qui progressent vers une démence évoluent vers une démence de type Alzheimer, plus de 30% évoluent vers une démence vasculaire (Solfrizzi et autres, 2004). Les résultats de notre étude suggèrent que les TCL avec maladies vasculaires ont un profil d'atteinte mnésique similaire à celui retrouvé dans la démence vasculaire, alors que ceux n'ayant pas ce fardeau ont un profil d'atteinte mnésique similaire à celui retrouvé dans la maladie d'Alzheimer. Plus spécifiquement, les TCL avec fardeau vasculaire ont une atteinte prédominante des processus stratégiques de mémoire alors que ceux sans fardeau ont une atteinte des processus non stratégiques. Le fardeau vasculaire semble donc teinter le profil mnésique des TCL et pourrait indiquer une phase préclinique de démence vasculaire ou de démence mixte chez certaines personnes présentant des déficits cognitifs. L'apport de ces résultats à la clinique est significatif. En plus d'aider au diagnostic différentiel précoce, ces connaissances pourront servir à l'élaboration d'interventions cognitives ciblant les patrons d'atteintes des TCL avec et sans fardeau vasculaire. De telles interventions auront l'avantage d'être plus spécifiques et donc possiblement plus efficaces (Bier et Belleville, 2010). Les résultats de cette recherche soulignent également l'impact des maladies vasculaires sur le fonctionnement cérébral et cognitif des TCL. Ces données empiriques sont importantes pour promouvoir le traitement et inciter la prévention de ces maladies.
Clotilde Leblond-Lecrux
Article
LECRUX, Clotilde, et autres. « Pyramidal Neurons are "Neurogenic Hubs" in the Neurovascular Coupling Response to Whisker Stimulation », The Journal of Neuroscience, 31(27), juillet 2011, p. 9836-9847.
Notice biographique
Après avoir étudié la biochimie, je me suis concentrée sur les neurosciences au cours de toutes mes études de maîtrise, de doctorat et de postdoctorat. J'ai fait mon doctorat sur la physiopathologie de l'ischémie cérébrale à Caen (France) et à Glasgow (Royaume-Uni). J'ai étudié les effets de l'hypertension artérielle chronique sur le cerveau ischémique et publié deux articles dans Stroke en 2007 et en 2008. Le premier semestre de ma formation postdoctorale a été consacré aux mécanismes du couplage neurovasculaire au sein du groupe du Dr Hamel, un des meilleurs au monde dans ce domaine. Mon projet visait à mettre en évidence les voies exactes de la réponse du débit sanguin cérébral (DSC) à la stimulation sensorielle (Lecrux et autres, J Neurosci, 2011) et à l'apport cholinergique (Lecrux et autres, JCBFM, 2012). Mon projet de recherche actuel comprend un volet électrophysiologique in vivo pour étudier l'activité neuronale associée aux modifications du DSC évoquées. Je travaille avec le Dr Amir Shmuel, qui a monté à son laboratoire un appareillage à la fine pointe de la technologie pour l'étude intégrative des signaux électriques et hémodynamiques in vivo. Mon but est de continuer à travailler pour élucider les mécanismes et la modulation du couplage neurovasculaire, qui sont encore mal compris. Une meilleure compréhension de ces mécanismes est cruciale pour différentes applications, comme l'interprétation de techniques d'imagerie fonctionnelle, qui sont de puissants outils pour la recherche chez des sujets animaux et humains, ainsi que pour le diagnostic et la surveillance de la physiopathologie de plusieurs maladies.
Importance de l'article
Notre article « Pyramidal neurons are "neurogenic hubs" in the neurovascular coupling response to whisker stimulation » décrit une recherche originale et innovante axée sur la régulation mécanique du débit sanguin cérébral local par des réseaux neuronaux particuliers dans le cortex à tonneaux. Nous avons mis au point une approche méthodologique unique qui permet l'identification des régulateurs cellulaires des augmentations du débit sanguin cérébral induites par l'activité neuronale. Nous avons combiné la mesure de la régulation positive de c-Fos durant la stimulation sensorielle avec l'enregistrement in vivo de l'activité neuronale sous l'effet de manipulations pharmacologiques et des mesures simultanées des réponses évoquées du débit sanguin cérébral.
En conformité avec les buts de l'INSMT, notre recherche contribue à une meilleure compréhension de la physiologie du cerveau. De plus, ces données sont les résultats d'une approche à multiples facettes à l'échelle moléculaire, cellulaire ou in vivo. Cette vaste gamme de techniques et de compétences spécialisées nous avait permis de jeter un éclairage unique sur les mécanismes du couplage neurovasculaire.
L'importance de notre article a été reconnue dans la section « This Week in the Journal » du Journal of Neuroscience.
Igal Ifergan
Article
IFERGAN, Igal, et autres. « Central nervous system recruitment of effector memory CD8+ T lymphocytes during neuroinflammation is dependent on α4 integrin », Brain, 134(12), 2011, p. 3560-3577.
Notice biographique
J'ai obtenu mon baccalauréat en biologie à l'Université de Montréal en 2000. J'ai commencé mes cycles supérieurs dans le laboratoire du Dr Michel Roger, à cette même université, en étudiant le polymorphisme du gène humain MDR-1 en lien avec l'infection à VIH-1. J'ai terminé ma maîtrise en 2003.
En 2004, j'ai entrepris mes études de doctorat sous la direction du Dr Alexandre Prat. Le travail du Dr Prat porte sur la sclérose en plaques (SP). La SP est une maladie inflammatoire du système nerveux central (SNC). Cette maladie est caractérisée par des zones multifocales d'infiltration de cellules immunitaires menant à la mort des oligodendrocytes, à la démyélinisation et à des lésions axonales.
Dans le cadre de mon doctorat, j'ai démontré qu'un sous-ensemble de monocytes CD14+ traversaient la barrière hématoencéphalique (BHE) humaine enflammée et se différenciaient en cellules dendritiques (CD) sous l'influence de molécules d'adhésion et de cytokines libérées par la BHE. Ces CD favorisent ensuite la prolifération et le développement de populations distinctes de lymphocytes T CD4+ Th1 et Th17, qui à leur tour contribuent aux lésions chez les personnes atteintes de SP et à l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale chez des modèles animaux. J'ai également examiné le phénotype des lymphocytes T CD8+ dans le SNC des personnes atteintes de SP et le rôle de l'intégrine alpha4 dans le recrutement de lymphocytes T CD8+ effecteurs à mémoire dans la neuro-inflammation afin de comprendre l'émergence des infections virales du SNC chez les personnes atteintes de SP traitées au natalizumab.
Pour ma formation postdoctorale, je pense continuer mes études sur la SP afin d'accroître notre connaissance de cette terrible maladie.
Importance de l'article
Notre manuscrit fournit d'importantes données nouvelles sur les lymphocytes T CD8+ dans la neuro-inflammation. La migration de cellules immunitaires au travers de la barrière hématoencéphalique (BHE) représente une étape critique dans le déclenchement de réponses immunitaires dirigées contre le système nerveux central (SNC). Par conséquent, une meilleure compréhension des mécanismes participant à la migration de sous-ensembles de leucocytes particuliers est cruciale pour la mise au point de traitements ayant pour but de réduire l'inflammation ciblant le SNC, sans modifier la surveillance immunitaire médiée par les lymphocytes T CD8.
Massieh Moayedi
Article
MOAYEDI, Massieh, et autres. « Contribution of chronic pain and neuroticism to abnormal forebrain gray matter in patients with temporomandibular disorder », Neuroimage, 55(1), 2011, p. 277-286.
Notice biographique
J'ai terminé mon baccalauréat spécialisé en biologie à l'Université d'Ottawa en 2007, pour ensuite entreprendre les cycles supérieurs à l'Institut de sciences médicales de l'Université de Toronto, sous la direction de la Dre Karen Davis, de l'Institut de recherche Toronto Western. Ma thèse porte sur les anomalies structurales dans le cerveau de personnes qui présentent un trouble de l'articulation temporomandibulaire (TAT), affection douloureuse chronique qui est répandue. Ma recherche a pour thème des questions scientifiques fondamentales dans une population clinique, ce qui exige une approche interdisciplinaire. L'Université de Toronto et le Réseau universitaire de santé offrent un milieu de formation unique où je travaille aux côtés d'experts de plusieurs domaines en lien avec ma recherche, comme l'imagerie cérébrale, la douleur, la psychologie, la statistique, la dentisterie, la physique. Cette interface de recherche translationnelle entre les sciences de base et les sciences cliniques me permet de poser des questions qui non seulement sont pertinentes pour les personnes présentant un TAT, mais qui visent à comprendre les mécanismes fondamentaux de la douleur.
Mon appartenance au Centre d'étude de la douleur et au Programme de collaboration en neurosciences de l'Université de Toronto m'a fourni l'occasion d'échanger des idées avec mes pairs et a été le point de départ de plusieurs collaborations. Je travaille actuellement avec plusieurs groupes à des projets portant sur l'épilepsie, les troubles du mouvement et l'autisme. En complément de ma formation aux cycles supérieurs, j'ai participé comme stagiaire à deux programmes de l'Initiative stratégique pour la formation en recherche dans le domaine de la santé (ISFRS) des IRSC : Le signal cellulaire dans l'inflammation des muqueuses et la douleur et Douleur : des molécules à la collectivité. Ces programmes ont été des forums où développer de nouvelles idées et formuler de nouvelles questions inspirées par des experts de mon domaine ou des échanges interdisciplinaires.
Je suis membre actif de la Society for Neuroscience, de l'Organization for Human Brain Mapping et de l'Association internationale pour l'étude de la douleur. Ces affiliations m'ont permis de présenter mes travaux à des conférences. J'ai aussi publié deux recensions critiques de la littérature et trois articles originaux dans des revues à comité de lecture. J'ai présenté mon travail à deux laboratoires de renom en Angleterre, ce qui m'a valu une offre de bourse postdoctorale au University College de Londres. J'ai enfin assisté à un certain nombre de cours abrégés sur les logiciels d'imagerie cérébrale offerts à des conférences internationales pour parfaire mes compétences et mes connaissances.
Ma participation à la vie sur le campus est pour moi aussi importante que ma recherche. J'ai eu le plaisir d'enseigner au premier cycle et aux cycles supérieurs en neurosciences. Comme professeur de sciences de la vie au Trinity College, j'ai encadré des étudiants dans plusieurs disciplines. J'ai aussi donné plusieurs conférences à l'Université de Toronto pour rendre mes conclusions de recherche plus accessibles au public.
Importance de l'article
Notre étude cadre avec le mandat de l'Institut des neurosciences, de la santé mentale et des toxicomanies. Notre article est le premier de l'étude à examiner les anomalies structurales de la matière grise chez les personnes qui présentent un trouble de l'articulation temporomandibulaire (TAT), source de douleur chronique répandue dans la population. Parce que le TAT peut être idiopathique, les options thérapeutiques efficaces sont rares. De plus, comme le TAT est un trouble fonctionnel de la douleur, les patients ont souvent de la difficulté à obtenir un traitement. Le but de notre étude est de démontrer que des anomalies cérébrales sont en cause dans le TAT, et de déterminer les contributions centrales à ce trouble. Nous avons utilisé à cette fin de nouvelles techniques d'imagerie cérébrale et méthodes d'analyse pour évaluer la structure de la matière grise chez les personnes présentant un TAT, en comparaison avec des témoins. Nous avons constaté que les personnes qui présentaient un TAT avaient une matière grise plus dense dans les régions sensorielles, cognitives et modulatoires du cerveau, ce qui évoque une plasticité induite par l'activité qui résulterait d'un traitement nociceptif accru. Enfin, nous avons signalé que le neuroticisme (trait de personnalité stable) contribue à la pathophysiologie du TAT, ce qui donne à penser que les caractéristiques de la personnalité peuvent aussi être un facteur prédisposant à l'apparition du TAT. Nos conclusions fournissent de nouvelles données quant à la contribution d'éléments centraux à la douleur du TAT : certaines anomalies structurales sont déterminées par la douleur, alors que des anomalies préexistantes peuvent prédisposer au TAT. Comprendre de quelle façon la structure cérébrale est modifiée par la douleur nous permettra peut-être de mieux comprendre la douleur chronique et de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques. En résumé, notre article porte sur la douleur chronique – trouble sensoriel associé à des anomalies perceptives, cognitives et motrices – et le substrat neural de ces anomalies dans le cerveau.
Bahareh Ajami
Article
AJAMI, Bahareh, et autres. « Infiltrating monocytes trigger EAE progression, but do not contribute to the resident microglia pool », Nature Neuroscience, 14(9), septembre 2011, p. 1142-1149. DOI : 10.1038/nn.2887
Notice biographique
Mes études ont représenté un parcours intéressant et plutôt inhabituel. En 1999, j'ai obtenu mon diplôme d'ingénieure de l'Université de Téhéran (Iran), comme première de classe. Le sujet de ma thèse de baccalauréat était le design d'usines alimentaires. Étant déjà spécialisée en sciences de l'alimentation, j'ai décidé de poursuivre mes études en biotechnologie et en sciences alimentaires. En 2002, j'ai entrepris une maîtrise en biotechnologie moléculaire à l'Université de Sydney, en Australie. J'ai alors découvert le fascinant monde de la biologie cellulaire et moléculaire, qui allait me faire changer d'orientation professionnelle. Je me suis aussi rendu compte que mon intérêt correspondait au domaine des neurosciences, et j'ai donc décidé de faire porter ma thèse de maîtrise sur les cellules souches et les troubles neurologiques.
Le sujet de ma thèse de maîtrise était le potentiel de génération neurale des cellules souches mésenchymateuses dans le traitement des troubles du stockage lysosomal, comme la maladie de Krabbe. En 2003, j'ai obtenu ma maîtrise avec distinction et déménagé au Canada. En janvier 2006, j'ai entrepris des études de doctorat, avec le Dr Fabio Rossi. Depuis, j'étudie l'homéostasie des cellules myéloïdes dans le système nerveux central et leur rôle dans la maladie neuro-inflammatoire. La première partie de mon étude a été publiée dans la revue Nature Neuroscience en 2007. Cet article m'a valu le prix Cerveau en tête et le prix Cerveau en tête Marlene-Reimer de l'année 2008. Mon étude a modifié d'importante façon la conception et la compréhension du rôle et de la capacité des microglies résidantes comme population autorenouvelante chez les sujets en santé et pour un sous-ensemble de maladies neurologiques.
Après cette étude, je me suis penchée sur le rôle des cellules myéloïdes dans un modèle murin de la sclérose en plaques, maladie auto-immune qui touche le cerveau et la moelle épinière. En septembre 2011, étudiante au doctorat, j'ai publié sur ce sujet mon deuxième article en tant qu'auteure principale dans Nature Neuroscience. Des monocytes sanguins responsables de la progression de la maladie dans le modèle animal de la sclérose en plaques étaient identifiés dans cet article, ce qui laissait supposer une forte corrélation entre l'infiltration de monocytes et la progression vers le stade paralytique. Inversement, bloquer l'infiltration des cellules inflammatoires empêchait la progression de la maladie. De plus, nous avons constaté que les monocytes recrutés disparaissaient, et ne contribuaient donc pas à l'accumulation de microglies résidantes dans le SNC.
Pendant toutes mes études de maîtrise et de doctorat, j'ai reçu plusieurs bourses et prix prestigieux. En Australie, j'ai reçu le prix du National Health and Medical Research Council (NH&MRC) et une bourse postdoctorale pour la recherche sur la sclérose en plaques de MS Australia. Au Canada, j'ai obtenu une bourse de doctorat de trois ans de la Michael Smith Foundation for Medical Research (MSFHR) et des Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC)-SLA.
Au cours de la prochaine étape dans ma carrière scientifique, je serai boursière postdoctorale des IRSC à l'Université Stanford, au laboratoire du Dr Steinman, où je poursuivrai mon travail sur la sclérose en plaques. Quant à l'avenir, j'aimerais beaucoup continuer à étudier les pathologies.
Importance de l'article
Notre article cadre étroitement avec le mandat et la vision de l'INSMT. La recherche permet de reconnaître les monocytes responsables de la progression de l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE), le modèle animal de la sclérose en plaques jusqu'au stade paralytique.
Dans cette étude, nous avons utilisé une approche innovante faisant appel à un modèle de parabiose où deux paires de souris sont suturées ensemble pour créer une circulation commune, les souris étant irradiées. Ce modèle nous a permis pour la première fois de distinguer les macrophages dérivés du sang des microglies résidantes du SNC en l'absence de toute colonisation du parenchyme du SNC par des cellules infiltrantes, et donc d'établir une corrélation entre l'infiltration de cellules dans le SNC et la cinétique de la maladie.
Cette découverte peut se révéler d'une valeur inestimable pour l'adaptation de stratégies thérapeutiques aux personnes chez qui la sclérose en plaques a déjà été diagnostiquée par le ciblage des cellules responsables de la progression de la maladie. De plus, la recherche a jeté de la lumière sur une question de neurobiologie très fondamentale, celle de l'importance de la contribution des cellules myéloïdes sanguines à la population microgliale. Dans cet article, nous avons révélé que, dans la maladie neuro-inflammatoire, même quand les cellules myéloïdes pénètrent dans le SNC et participent à la progression de la maladie, elles ne contribuent pas à la population microgliale, soit les cellules myéloïdes résidantes du SNC.
Simon Girard
Article
GIRARD, Simon, et autres. « Increased exonic de novo mutation rate in individuals with schizophrenia », Nature Genetics, 43(9), p. 860-863. DOI : 10.1038/ng.886
Notice biographique
Simon a fait ses études de premier cycle à Québec, à l'Université Laval, où il a obtenu un baccalauréat en bio-informatique. Il a ensuite déménagé à Montréal afin de faire sa maîtrise à l'Université de Montréal. À l'époque, il s'intéressait principalement à l'analyse génétique du syndrome des jambes sans repos, mais en particulier à la détermination de la variation contingente négative associée à la maladie. Après avoir terminé sa maîtrise, il a entrepris ses études de doctorat en biologie moléculaire, au laboratoire du Dr Guy Rouleau, au Centre de recherche du CHUM. Il est codirigé par la Dre Marie-Pierre Dubé, directrice du Centre de pharmacogénomique de l'Université de Montréal. Le thème principal de sa thèse est la compréhension de l'étiologie génétique de la schizophrénie, mais il s'intéresse aussi beaucoup à nombre d'autres troubles cérébraux, comme la maladie de Tourette, le trouble obsessif-compulsif, la maladie de Parkinson et les troubles du sommeil. Il souhaite grandement étudier le rôle de nouveaux mécanismes génétiques, notamment l'implication des mutations de novo, dans les troubles psychiatriques et neurologiques. Enfin, il se passionne aussi pour le projet d'une caractérisation génétique de la population canadienne-française au moyen des nouvelles technologies de séquençage à haut débit.
Importance de l'article
Le projet soumis cadre parfaitement avec le mandat de l'INMHA. En effet, l'identification d'un nouveau mécanisme génétique responsable de la transmission de la schizophrénie, en plus de l'identification de plusieurs gènes candidats, permet d'envisager une ère très prochaine où il sera possible d'utiliser le séquençage afin de raffiner les diagnostics de la maladie. De plus, l'identification de gènes candidats permet également d'identifier de nouvelles cibles afin de développer de nouvelles approches thérapeutiques. Tout cela dans le but de diminuer le fardeau que représente la schizophrénie.
Ruben Martins, M.D.
Article
MARTINS, Ruben, et autres. « Changes in Regional and Temporal Patterns of Activity Associated with Aging during the Performance of a Lexical Set-Shifting Task », Cerebral Cortex, [publication en ligne le 24 août 2011].
Notice biographique
Depuis janvier 2009, je fais un doctorat en sciences biomédicales à l'Université de Montréal, sous la direction du Dr Oury Monchi. Mon but principal est d'explorer, par la neuro-imagerie fonctionnelle, comment le vieillissement normal agit sur l'activité cérébrale liée aux processus exécutifs et langagiers. Je suis aussi résident en psychiatrie à l'Université McGill depuis 2010, et j'ai obtenu plus tôt la même année un diplôme en médecine de l'Université de Montréal.
De 2007 à 2009, j'étais candidat à la maîtrise du Programme médecine-recherche à l'Université de Montréal. Je n'ai pas obtenu ce diplôme, ayant décidé plutôt de passer directement au programme de doctorat. La plus grande partie de ma recherche a été effectuée au cours de l'été et a été financée par le comité organisateur pour les stages d'été (COPSE) de l'Université de Montréal.
J'ai également obtenu un baccalauréat en sciences de l'Université McGill en 2006. Pendant que je faisais ce baccalauréat, j'ai passé un peu de temps au laboratoire du Dr Pollack (neurobiologie). J'examinais les différences entre des morphes capables de voler et d'autres incapables de le faire d'une espèce de criquet à ailes dimorphes en lien avec la sensibilité aux ultrasons. L'étude avait un volet comportemental et un volet physiologique (enregistrement de l'activité neuronale). Je bénéficiais alors d'une bourse de recherche de 1er cycle du CRSNG.
Importance de l'article
Cet article est d'une grande importance puisqu'il est le premier, à notre connaissance, à montrer que les personnes âgées utilisent simultanément plusieurs « mécanismes compensatoires » liés à l'âge (en l'occurrence la « compensation neuronale », la « réserve neuronale » et, surtout, le « déplacement de la charge ») pour le maintien des fonctions exécutives supérieures. C'est aussi le premier article (depuis Velanova et autres, 2007) à montrer que les personnes âgées ont tendance à traiter l'information de façon séquentielle et à retarder certains processus exécutifs.
L'article offre donc une bonne compréhension de la manière dont le cerveau s'adapte à la perte neuronale normale qui résulte du vieillissement afin de maintenir la performance. Par conséquent, nous croyons fermement que l'article peut devenir une référence obligatoire pour toutes les études futures portant sur le déclin cognitif associé à l'âge. Ces conclusions sont également pertinentes pour les chercheurs qui étudient la déficience cognitive ainsi que pour les cliniciens (psychologues, médecins, etc.) qui ont affaire à des personnes âgées ou atteintes de déficience cognitive.
Il importe enfin de souligner que notre article n'a pas intéressé seulement le monde scientifique, mais aussi les médias. Plusieurs journaux (sous leur forme imprimée ou électronique), émissions de radio, émissions de télé et blogs ont présenté et résumé nos principales conclusions. Ce vaste intérêt semble montrer que nos conclusions peuvent bien avoir un impact qui déborde le champ des neurosciences et contribuer à la façon dont le grand public voit et conceptualise le vieillissement et la cognition.
Hideto Takahashi, M.D., Ph.D.
Article
TAKAHASHI, Hideto, et autres. « Postsynaptic TrkC and Presynaptic PTPσ Function as a Bidirectional Excitatory Synaptic Organizing Complex », Neuron, 69(2), janvier 2011, p. 287-303.
Notice biographique
J'ai obtenu mon diplôme en médecine en 1997 et mon doctorat en neurosciences en 2003 à l'École de médecine de l'Université de Gunma, au Japon. Au cours de mes études de doctorat, sous la direction du professeur Tomoaki Shirao, je me suis penché sur les fonctions moléculaires et la base de régulation de la drébrine, protéine fixatrice de l'actine responsable de la structure de régulation et de la dynamique des épines dendritiques dans les neurones (Takahashi et autres, J. Neurosci., 2003, 23:6586-6595; Takahashi et autres, J. Neurochem., 2006, 97:110-115; Takahashi et autres, J Cell Sci., 2009, 122:1211-1219). Au cours de ma formation doctorale, j'ai appris à maîtriser de nombreuses techniques de biologie cellulaire, de biochimie et d'imagerie : de la culture à faible densité de neurones de l'hippocampe à l'imagerie FRAP (redistribution de fluorescence après photoblanchiment) en temps réel.
Je suis ensuite passé à l'Université de la Colombie-Britannique en 2007. Sous la direction du professeur Alaa El-Husseini, j'ai étudié une nouvelle forme palmitoylée de cdc42 à l'aide de mes techniques de biologie cellulaire précitées (Kang et autres, Nature, 2008, 456:904-909). Malheureusement, le professeur El-Husseini est décédé en décembre 2007. Je me suis ensuite joint au laboratoire de la professeure Ann Marie Craig. C'est là que j'ai entrepris un criblage d'expression fonctionnel non biaisé pour les gènes d'organisation synaptique, sur la base d'une analyse de bioactivité précédemment utilisée pour étudier le complexe neuroligine-neurexine, et finalement identifié plusieurs gènes d'organisation synaptique nouveaux. J'axe mon travail sur l'interaction transsynaptique entre le récepteur neurotrophine TrkC et la protéine tyrosine phosphatase de type récepteur PTPσ, révélée par le criblage d'expression non biaisé (Takahashi et autres, Neuron, 2011, 69:287-303). Je travaille en plus avec les gènes de la famille Slitrk, reconnus comme des organisateurs synaptiques par un criblage de candidats fondé sur la bio-informatique (Linhoff et autres, Neuron, 2009, 61:734-749). J'ai bénéficié d'une bourse de jeune chercheur de la NARSAD pour ce travail en 2010.
En 2011, j'ai présenté mes travaux ci-dessus comme conférencier à la réunion biennale de la Société internationale de neurochimie et de la Société européenne de neurochimie, ainsi qu'à la réunion annuelle de la Société de neurosciences du Japon. J'ai aussi donné des conférences à des séminaires de l'Université de la Colombie-Britannique, de RIKEN-BSI et de l'Université de Tokyo. J'ai enfin eu des tâches d'enseignement auprès des étudiants des cycles supérieurs du Programme de neurosciences à l'Université de la Colombie-Britannique.
J'aspire à avoir mon propre laboratoire un jour et à mettre sur pied un programme de recherche en neurosciences qui sort des sentiers battus et introduit des techniques de biologie cellulaire uniques dans des modèles in vivo pour créer des stratégies thérapeutiques nouvelles qui amélioreront les troubles neuropsychiatriques.
Importance de l'article
Dans cet article, j'ai identifié le récepteur neurotrophine TrkC comme une molécule d'adhésion synaptique responsable du développement de la synapse excitatrice par un criblage non biaisé d'une coculture de neurones et de fibroblastes. J'ai aussi reconnu la tyrosine phosphatase de type récepteur PTPσ comme le récepteur présynaptique à haute affinité de TrkC. L'interaction transsynaptique TrkC-PTPσ médie la connexion synaptique glutamatergique bidirectionnelle : le récepteur TrkC postsynaptique active la connexion présynaptique en se fixant au récepteur axonal PTPσ, et le récepteur présynaptique PTPσ active la connexion postsynaptique en se fixant au récepteur dentritique TrkC. Ces conclusions confèrent une fonction cruciale à des domaines d'adhérence aux cellules et à des isoformes non catalytiques de TrkC auparavant non caractérisés. Cela explique aussi peut-être l'expression répandue de TrkC dans le cerveau. L'identité du partenaire synaptique de TrkC est aussi inattendue parce que c'est dans la croissance et la régénération axonales que TrkC était jusque-là reconnu pour jouer d'importants rôles. Même si la fonction synaptique de TrkC n'exige pas d'activité kinase ou de fixation de la neurotrophine-3, le fait que ces partenaires sont une tyrosine kinase postsynaptique régulée par la neurotrophine et une tyrosine phosphatase présynaptique ouvre une foule de possibilités pour des études futures sur le jeu réciproque de la phosphorylation et de la déphosphorylation de la tyrosine, ainsi que sur la régulation potentielle par la neurotrophine-3. Mon article laisse aussi supposer que la dysfonction de complexes d'organisation synaptique pourrait sous-tendre la pathogenèse fondamentale de troubles neuropsychiatriques, étant donné les liens avec la maladie du gène NTRK3 de TrkC. Donc, mes conclusions rendent possible une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires du développement synaptique, et elles auront un retentissement scientifique digne de mention non seulement dans le domaine des neurosciences, mais aussi en biologie développementale, en neurogénétique et en médecine psychiatrique.
Jodi Edwards
Article
EDWARDS, Jodi, et autres. « Changes in Intracortical Excitability After Transient Ischemic Attack Are Associated with ABCD2 Score », Stroke, 42(3), 2011, p. 728-733.
Notice biographique
Mon expérience à ce jour a consisté à utiliser des techniques d'imagerie cérébrale pour étudier la fonction et le rétablissement cognitifs après un AVC ischémique grave. Pendant toutes mes études de premier cycle et de maîtrise, j'ai participé à un certain nombre d'études sur le traitement cognitif qui ont débouché sur plusieurs publications, y compris trois manuscrits dont je suis l'auteure principale. Dans une de ces études, publiée dans Cognitive Brain Research, l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) a été utilisée pour évaluer la reconnaissance du langage chez des individus sains. Cette étude a été ma première expérience d'acquisition et d'analyse de données d'imagerie cérébrale. Après avoir terminé ma maîtrise en 2003, je me suis jointe comme associée de recherche au Groupe de recherche en imagerie cérébrale fonctionnelle au Seaman Family MR Research Centre, affilié à l'Université de Calgary. Dans ce rôle, j'ai élargi mon expérience de l'utilisation et de l'analyse des données d'IRMf et j'ai étendu ma recherche à des populations de patients, dont des victimes d'AVC et des personnes épileptiques ou présentant un TDAH. J'ai contribué à plusieurs publications originales dans des revues à comité de lecture comme le Journal of Cognitive Neuroscience, procédé à un examen sur invitation de la question du recouvrement cognitif après un AVC et fait plusieurs présentations à des conférences. En 2006, j'ai accepté un poste d'associée de recherche au sein du groupe d'imagerie fonctionnelle à l'Institut neurologique de Montréal (Université McGill). Ce travail m'a permis de continuer d'appliquer mes compétences en IRMf cérébrale et d'acquérir de l'expérience en administration d'évaluations neuropsychologiques dans les populations cliniques. En 2007, j'ai décidé d'entreprendre un doctorat en épidémiologie clinique, avec spécialisation en prévention et imagerie diagnostique de l'AVC, à l'Université de la Colombie-Britannique (Vancouver).
Dans ma recherche doctorale en cours, j'utilise des techniques de stimulation cérébrale pour identifier les personnes à risque d'AVC après qu'elles ont subi un mini-AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT). En particulier, au cours de mes études de doctorat, j'ai reçu une formation en stimulation magnétique transcrânienne (SMT), qui mesure l'excitabilité des neurones corticaux. Avec cette technique, j'ai rédigé deux articles comme première auteure, dont le manuscrit présenté pour la présente bourse. Cet article faisait suite à la première étude menée pour examiner l'utilité de la SMT comme outil de diagnostic afin d'identifier les personnes à risque d'AVC après un AIT. J'ai présenté ces données dans le cadre d'un symposium au Congrès international de neuroépidémiologie clinique à Munich (Allemagne), et cet article a été publié dans la revue Stroke, une des revues de neurologie ayant le plus grand retentissement dans la recherche en matière d'AVC. Cette étude a aussi mené à l'obtention d'une subvention de fonctionnement des IRSC qui me permettra de poursuivre la recherche longitudinalement, à titre de cochercheuse. Cet automne, je joindrai l'équipe de recherche du Sunnybrook Research Institute à Toronto, en tant que boursière postdoctorale au laboratoire de la Dre Sandra Black. Le thème de ma recherche postdoctorale sera l'utilisation de techniques multimodales d'imagerie cérébrale, y compris tomographie par émission de positons (TEP) de la substance amyloïde, pour examiner les liens entre les dépôts amyloïdes et la déficience cognitive chez les personnes présentant une maladie des petits vaisseaux cérébraux ou un AIT.
Importance de l'article
L'étude est immédiatement pertinente pour le domaine des neurosciences, car elle jette une importante lumière sur l'impact de l'ischémie transitoire du cerveau. On pensait auparavant qu'un accident ischémique transitoire (AIT) n'avait aucun effet durable sur le cerveau après la résolution des symptômes cliniques. Toutefois, les résultats de cette étude confirment que l'excitabilité intracorticale dans le système moteur peut s'en ressentir jusqu'à deux semaines après l'accident. De plus, l'étude montre que ces effets sont en corrélation avec des marqueurs cliniques de risque d'AVC après un AIT. Ces conclusions apportent donc de nouvelles preuves critiques de changements intracorticaux survenant après une AIT et démontrent l'utilité potentielle de la stimulation magnétique transcrânienne pour déceler ces effets. Au-delà des neurosciences, l'intérêt de cette étude s'étend au domaine de la neurologie clinique, et celle-ci a des applications potentielles pour le diagnostic et l'évaluation des AIT, dans l'identification des personnes à risque d'AVC après un AIT. C'est pour ces raisons que la revue Stroke a été choisie pour publier l'étude, car il s'agit d'une des revues les mieux cotées et ayant le plus d'influence en neurologie des AVC; elle est lue par un vaste auditoire de neurologues, de cliniciens et de spécialistes des neurosciences de base.
Jason Gallivan
Article
GALLIVAN, Jason P., et autres. « Decoding Action Intentions from Preparatory Brain Activity in Human Parieto-Frontal Networks », The Journal of Neuroscience, 31(26), juin 2011, p. 9599-9610.
Notice biographique
J'ai obtenu une maîtrise et un doctorat en neurosciences à l'Université Western Ontario, sous la direction de la Dre Jody Culham. Mon travail de doctorat avait pour but de comprendre comment et où sont codées dans le cerveau humain les intentions d'action. Pour étudier ces types de questions de recherche, notre laboratoire utilise l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) et des tâches expérimentales uniques où des sujets, dans le tomodensitomètre, voient directement des objets tridimensionnels et font des gestes réels dirigés vers ces objets (p. ex. atteindre, attraper, suivre des yeux et fonctions connexes). Une grande partie de mon travail de doctorat montre que la simple intention d'une personne de faire des mouvements des mains et yeux peut être décodée avec succès à partir de ses schémas d'activité cérébrale plusieurs secondes avant le début réel du mouvement. Dans le prolongement de ces travaux antérieurs, j'ai récemment entrepris des études postdoctorales avec le Dr Randy Flanagan au Centre d'études en neurosciences de l'Université Queen's. Je travaille actuellement à cartographier et à caractériser les signaux cérébraux qui conduisent à des comportements plus complexes, comme la manipulation des objets et le séquençage des mouvements. Nous espérons par notre travail élucider plusieurs cas de dysfonctionnement sensorimoteur et aider à la mise au point d'interfaces cerveau-machine, des dispositifs à commande cognitive qui rendront peut-être possible un jour la reconstruction des actions désirées chez les personnes à mobilité réduite.
Importance de l'article
Afin de comprendre les nouveaux troubles cognitifs qui affectent le cerveau et l'esprit (p. ex. les pathologies neurologiques et mentales), il importe d'abord de comprendre les bases neurales de la fonction cérébrale cognitive normale (c.-à-d. comment le cerveau humain est censé fonctionner). Ma recherche consiste à cartographier et à caractériser la fonction cérébrale normale par IRMf humaine et, au moyen de techniques analytiques avancées, à découvrir comment le cerveau représente les buts et les intentions de haut niveau – les types d'états cognitifs souvent perturbés dans les troubles mentaux et neurologiques. Pour examiner de quelle manière le cerveau code ces processus cognitifs de haut niveau, j'étudie les mécanismes corticaux qui guident la planification des mouvements des bras, des mains et des yeux, les actions motrices simples du quotidien qui sont les éléments de base d'un répertoire plus complexe de comportements humains. Le but global de ce programme de recherche est d'offrir une compréhension détaillée, au niveau de populations de neurones, de la manière et de l'endroit dans le cerveau humain où les intentions et les décisions sont codées. Par conséquent, nous espérons aider à la mise au point d'une prothétique neurale cognitive ou d'interfaces cerveau-machine, des dispositifs à commande cognitive qui peuvent un jour permettre la reconstruction des actions et des comportements désirés chez les personnes à mobilité réduite.
Vivek Swarup
Article
SWARUP, Vivek, et autres. « Deregulation of TDP-43 in amyotrophic lateral sclerosis triggers nuclear factor B–mediated pathogenic pathways », The Journal of Experimental Medicine, 208(12), novembre 2011, p. 2429-2447.
Notice biographique
Je participe à la recherche en neurosciences depuis cinq ans. Au cours de mes études de premier cycle en neurosciences au Centre national de recherche sur le cerveau, en Inde, j'ai travaillé à la compréhension des mécanismes pathogènes de la neurotoxicité médiée par le virus de l'encéphalite japonaise, et donc à la détermination d'interventions thérapeutiques possibles pour la maladie. J'ai publié dans plusieurs revues internationales à comité de lecture sur les mécanismes de la neurotoxicité causée par le virus et les traitements médicamenteux possibles dans des modèles en culture cellulaire et souris de la maladie. Ma formation de base en culture cellulaire, en méthode d'immunobuvardage, en immunohistochimie et en pharmacocinétique/pharmacodynamique m'a servi de tremplin et m'a encouragé à me joindre au laboratoire de recherche du professeur Jean-Pierre Julien sur la sclérose latérale amyotrophique, (SLA) au Département de neurosciences et de psychiatrie de l'Université Laval, à Québec.
Mon travail de doctorat consiste à créer et à caractériser un nouveau modèle souris transgénique TDP-43 de la SLA. En trois ans, j'ai créé des souris transgéniques codant des fragments génomiques de la protéine humaine TDP-43. Afin de mieux reproduire la SLA humaine, nous avons créé des souris transgéniques qui présentent une expression modérée et ubiquiste d'espèces TDP-43 à l'aide de fragments génomiques codant les mutants TDP-43 sauvages ou liés à la SLAf TDP-43G348C et TDP-43A315T. Ces nouvelles souris transgéniques TDP-43 ont fait l'objet d'un article dans la revue Brain (Swarup et autres, Brain 2011). Nous avons aussi provoqué des changements pathologiques et biochimiques liés à l'âge qui évoquent la SLA humaine, y compris des inclusions de TDP-43 ubiquitinées, des fragments du clivage de TDP-43, des anomalies du filament intermédiaire, l'axonopathie et la neuro-inflammation. Les trois modèles souris transgéniques présentaient au cours du vieillissement des capacités d'apprentissage et de mémoire déficientes, ainsi qu'un dysfonctionnement moteur. J'ai mis au point une puissante technique d'imagerie in vivo en temps réel avec des souris transgéniques TDP-43 biophotoniques porteuses du gène rapporteur luciférase codant pour la protéine fibrillaire acide gliale. L'imagerie in vivo a révélé que les déficiences comportementales étaient précédées par l'induction d'astrogliose, découverte conforme à un rôle pour les astrocytes réactifs dans la pathogenèse de la SLA. Ces nouvelles souris transgéniques TDP-43 reproduisent plusieurs caractéristiques de la SAL/DFT (démence frontotemporale), et elles devraient constituer des modèles animaux valables pour l'essai d'approches thérapeutiques.
J'ai présenté mes travaux à plus de 15 conférences nationales et internationales distinctes. Parallèlement à ma formation scientifique, je suis membre actif de l'Association canadienne de neurosciences, de la Société canadienne de la SLA et de la Society for Neuroscience (SFN), et je présente régulièrement mes travaux aux réunions annuelles. Les connaissances que j'ai acquises au cours de mes études de doctorat me permettront d'accéder à une charge postdoctorale où je serai en mesure de contribuer à la science pour améliorer le sort de l'humanité.
Importance de l'article
Notre travail novateur s'inscrit dans le droit fil des objectifs et des principes de l'INSMT, à savoir la réalisation et la diffusion d'une recherche responsable sur le plan éthique qui approfondit notre compréhension de diverses maladies neurodégénératives en général et de la SLA/DFT-U en particulier. Des agrégats de TDP-43 sont signalés dans diverses affections dégénératives comme la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Paget et la SLA/DFT-U. La compréhension du mécanisme pathogène médié par TDP-43 dans les maladies eurodégénératives est la clé pour déchiffrer le mécanisme neurotoxique convergent possible. Notre recherche a une pertinence directe pour le traitement de la SLA, et nous avons l'intention de la soumettre à des essais cliniques chez les personnes atteintes de cette maladie. Notre travail collaboratif témoigne de l'importance du travail d'équipe entre chercheurs du Canada et d'ailleurs dans le monde pour une cause commune : comprendre la pathogenèse de la maladie et la combattre pour que le monde devienne un meilleur endroit où vivre.
Hélène Beaudry
Notice biographique
J'ai commencé à m'intéresser aux neurosciences pendant mes études de premier cycle (septembre 2000 à mai 2004). J'ai suivi trois formations au laboratoire de la Dre Nicole Gallo‑Payet, à l'Université de Sherbrooke. Je voulais vérifier le rôle de la protéine kinase C dans la différenciation neuronale induite par l'angiotensine II. J'ai utilisé dans mon travail différentes techniques biochimiques comme le fractionnement subcellulaire, le dosage de kinases, le transfert Western (y compris l'activation d'ERK1/2) et l'immunofluorescence. J'ai ensuite entrepris mes études de maîtrise sur le même sujet, ce qui m'a permis de continuer d'explorer les voies de signalisation d'AT2R dans la différenciation neuronale des cellules NG108‑15. Ces travaux ont conduit à six publications. En octobre 2006, j'ai commencé ma thèse, voulant continuer d'explorer les neurosciences en suivant une démarche plus in vivo. Après avoir obtenu une bourse de recherche doctorale du CRSNG et du FRSQ, je suis passée au laboratoire du Dr Louis Gendron (Université de Sherbrooke). Je me suis penchée sur le rôle et la régulation du récepteur opioïde delta dans le traitement de la douleur à l'aide de différentes techniques comportementales et biochimiques, et mes résultats ont été publiés dans quatre articles de recherche. J'ai récemment obtenu une bourse postdoctorale pour étudier l'implication de ce récepteur lorsque commence à apparaître la tolérance à la morphine au laboratoire du Dr Jose Moron‑Concepcion, à l'Université Columbia, à New York.
Edor Kabashi
Article
KABASHI, Edor, Valérie Bercier, Alexandra Lissouba, Meijiang Liao, Edna Brustein, Guy A. Rouleau, Pierre Drapeau. « FUS and TARDBP but Not SOD1 Interact in Genetic Models of Amyotrophic Lateral Sclerosis ».
Notice biographique
Après avoir obtenu mon baccalauréat en sciences à l'Université McGill, j'ai entrepris des études de doctorat auprès de la Dre Heather Durham, à l'Institut neurologique de Montréal, pour essayer de comprendre les principaux mécanismes responsables de la dégénérescence des motoneurones dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA). J'ai alors démontré que l'activité et la structure des protéasomes sont perturbées dans un certain nombre de modèles de la SLA, y compris chez la souris transgénique mutante SOD1 (Kabashi et coll. J Neurochem 2004; 2007). Au cours de ma formation postdoctorale aux côtés du Dr Guy Rouleau, j'ai mis en évidence des mutations de TDP‑43 qui jouent un important rôle chez les personnes atteintes de SLA (Kabashi et coll. Nat Genet 2008; Prix de l'étoile montante des IRSC en 2008). La découverte de ces mutations nous a incités à créer des modèles animaux de la SLA qui ont rapidement permis d'élucider des voies nouvelles intervenant dans ces maladies des motoneurones. J'ai poursuivi cette recherche inédite en générant des modèles poisson‑zèbre pour le gène mutant TDP‑43 ainsi que pour d'autres importants gènes en cause dans la SLA, comme FUS et SOD1. Le poisson‑zèbre, en raison de sa disponibilité, de sa transparence et de la facilité avec laquelle il se prête à des manipulations génétiques, se révèle un excellent modèle pour étudier un certain nombre de maladies. Au cours d'une formation avec le Dr Pierre Drapeau dans un laboratoire « poisson-zèbre » de réputation internationale, nous avons créé au cours des dernières années des modèles poisson‑zèbre transgénique transitoires et stables. Ces modèles seront extrêmement utiles pour étudier les mécanismes de la maladie, mieux comprendre les interactions génétiques entre différents gènes en cause dans la SLA, ainsi que pour réaliser des criblages chimiques permettant de trouver et de valider des produits thérapeutiques pour la SLA. En tout, j'ai publié plus de 20 articles de recherche, dont plusieurs m'ont valu bon nombre de citations comme premier auteur dans des revues « à impact élevé » (p. ex. Nature Genetics, PLoS Genetics, Annals of Neurology, Trends in Genetics, Human Molecular Genetics, etc.), des articles de synthèse, et un certain nombre de chapitres de livre et de commentaires. J'ai présenté mes travaux à des conférences nationales et internationales où j'ai reçu de prestigieux prix de recherche. J'ai également obtenu des bourses salariales, dont la bourse de recherche Tim E. Noël et la bourse de stagiaire de recherche des cycles supérieurs des IRSC, la bourse de stagiaire de recherche de la Faculté de médecine de l'Université McGill, la bourse de recherche Herbert Jasper de l'Université de Montréal et une subvention de développement de l'Association de dystrophie musculaire. Ma recherche actuelle est financée par le programme Atip‑Avenir de l'Inserm, la Société canadienne de la SLA, le ministère de la Défense des États‑Unis, ainsi que les fondations Robert Packard et Frick pour la recherche sur la SLA.
Pertinence
L'article représente un tournant dans la recherche sur la SLA, car il démontre de façon convaincante que des mutations de SOD1 entraînent la dégénérescence des motoneurones par des voies indépendantes des gènes TDP‑43 et FUS, ce qui explique peut‑être que des médicaments efficaces chez des souris transgéniques SOD1 restent sans effet chez la majorité des personnes atteintes de SLA. L'article a été retenu dans la Faculté des 1000 (F1000), ce qui le place dans le premier 2 % des articles publiés en biologie et en médecine.
Ce compte rendu de recherche démontre pour la première fois une interaction entre FUS et TDP‑43, deux importants gènes en cause dans la maladie la plus commune des motoneurones, la sclérose latérale amyotrophique (SLA). En 2008, j'ai été le premier auteur d'un article annonçant la découverte de mutations de TDP‑43 chez les personnes atteintes de SLA. Par la suite, des mutations de FUS ont aussi été mises en évidence chez ces malades. FUS et TDP‑43 sont ensemble la cause génétique la plus répandue de SLA, les deux gènes présentant des similitudes structurales et fonctionnelles. Comprendre de quelle façon les mutations des gènes FUS et TDP‑43 causent la dégénérescence des motoneurones et quels sont les mécanismes qui favorisent la séquestration de ces protéines mutantes dans des agrégats insolubles représente le principal défi dans la recherche sur la SLA, et cette compréhension devrait fort probablement déboucher sur de nouvelles voies thérapeutiques pour cette maladie. Pour déterminer si FUS et TDP‑43 ont en commun des mécanismes propres à la maladie, nous avons été les premiers dans cette recherche à caractériser du point de vue fonctionnel les mutations de FUS in vivo et à provoquer des interactions multigéniques entre les trois principaux gènes de la SLA, soit FUS, TDP-43 et SOD1, avec le poisson‑zèbre comme organisme modèle vertébré. Nous avons découvert que la surexpression de WT, mais non de la forme mutante de FUS, permettait de rétablir le phénotype moteur dérivé de l'extinction de l'expression de TDP‑43 chez le poisson‑zèbre. Ces résultats donnent à penser que TDP‑43 et FUS ont en commun des mécanismes pathogènes similaires, TDP‑43 agissant en amont dans cette voie. Par contre, la forme mutante de SOD1 ne joue aucun rôle dans ces mécanismes, ni en amont ni en aval. L'article représente un tournant dans la recherche sur la SLA, car il démontre de façon convaincante que des mutations de SOD1 entraînent la dégénérescence des motoneurones par des voies indépendantes des gènes TDP-43 et FUS, ce qui explique peut‑être que des médicaments efficaces chez des souris transgéniques SOD1 restent sans effet chez la majorité des personnes atteintes de SLA.
Paul Metzak
Notice biographique
Mon intérêt pour les neurosciences s'est développé quand je faisais une double majeure en philosophie et en psychologie à l'Université Simon Fraser. Après avoir terminé mes études de premier cycle, j'ai commencé à travailler comme assistant de recherche pour le Dr Todd Woodward à l'Hôpital Riverview, où j'ai eu la chance d'étudier les changements cognitifs et comportementaux caractéristiques des troubles mentaux. Cette expérience m'ayant motivé à vouloir comprendre les modifications de la fonction cérébrale à l'origine de la symptomatologie de la schizophrénie, je me suis inscrit au programme de maîtrise en neurosciences de l'Université de la Colombie‑Britannique sous la supervision du Dr Woodward. Dans le cadre de ma maîtrise, j'ai eu recours à l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) pour étudier les différences dans l'activité cérébrale de patients schizophrènes et de volontaires en santé lors de l'exécution de tâches de mémoire. Je fais en ce moment des études de doctorat, et mon projet, qui est également supervisé par le Dr Woodward, consiste à examiner par IRMf et magnétoencéphalographie (MEG) les changements de l'activité cérébrale liés au contrôle cognitif chez les schizophrènes.
Article
METZAK, P.D., Riley, J., Wang, L., Whitman, J.C., Ngan, E.T.C. & Woodward, T.S. (2011). « Decreased efficiency of task-positive and task-negative networks during working memory in schizophrenia ». Schizophrenia Bulletin, DOI: 10-1093/schbul/sbq154.
Importance de l'article
L'article que j'ai présenté est conforme au mandat de l'INSMT, car le but premier de mon travail était d'identifier les différences neuronales chez les personnes souffrant de schizophrénie et des témoins en santé. En particulier, la recherche a révélé que, dans l'exécution de tâches de mémorisation immédiate, (1) le cerveau s'organise en deux réseaux fonctionnels, le réseau « centré sur la tâche » et le réseau du mode par défaut, qui adoptent trois configurations principales pour réaliser les trois étapes des tâches de mémorisation immédiate (encodage, stockage et récupération), et (2) l'activité et la connectivité sont plus grandes chez les schizophrènes que chez les témoins en santé lorsque les charges de mémoire de travail sont modérées. Cela donne à penser que les déficits de rendement courants chez les patients schizophrènes pour les charges de mémoire de travail élevées peuvent être signe d'une incapacité à augmenter l'activité neuronale pour répondre aux demandes croissantes. L'étude met en corrélation une différence de comportement couramment observée chez les schizophrènes c.-à-d. une capacité de mémoire de travail réduite, et des inefficacités dans les réseaux cérébraux fonctionnels constatées dans presque toutes les tâches cognitives.
La recherche contribue d'importante façon aux neurosciences cognitives en démontrant que trois configurations de deux réseaux cérébraux fonctionnels prennent en charge les trois étapes de la mémoire de travail, et que les schizophrènes montrent des inefficacités dans l'activité de ces réseaux comparativement à des volontaires en santé lors de tâches de mémorisation immédiate. Étant donné que les augmentations ont été détectées dans les réseaux cérébraux qui sont à la base de la plupart des résultats d'IRMf quelle que soit la tâche cognitive, cette recherche est pertinente pour un large éventail de déficits cognitifs dans la schizophrénie. C'est pourquoi nous avons choisi de publier notre article dans la revue Schizophrenia Bulletin. De plus, cet article marque la première publication d'une application clinique d'une méthodologie d'analyse statistique multidimensionnelle mise au point par notre laboratoire pour l'analyse de données d'IRMf. En conséquence, la recherche est aussi d'intérêt pour quiconque effectue des expériences d'IRMf, surtout pour application à des spécimens cliniques, puisque cette méthode d'analyse a des avantages par rapport à plusieurs des programmes d'analyse couramment utilisés.
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