Profil de recherche - Changer de paradigme

L'épigénétique aide à expliquer pourquoi un vrai jumeau peut avoir une maladie héréditaire, alors que l'autre est épargné.

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Les maladies inflammatoires intestinales et la schizophrénie sont des maladies très différentes qui exigent des traitements différents. Il s'ensuit que ce sont des chercheurs très différents qui les étudient d'habitude.

Comme affections non mendéliennes complexes, les maladies inflammatoires intestinales et les troubles cérébraux ont beaucoup en commun, estime le Dr Arturas Petronis, chercheur principal et responsable du Krembil Family Epigenetics Laboratory au Centre de toxicomanie et de santé mentale (CAMH).

Les découvertes faites dans l'étude de l'intestin pourraient permettre une meilleure compréhension des éléments clés du dérèglement épigénétique à l'origine d'autres maladies complexes, notamment psychiatriques, selon le Dr Petronis. C'est ce qui explique qu'un spécialiste de la santé mentale consacre trois ans à une exploration épigénomique de la maladie de Crohn, importante maladie inflammatoire intestinale.

« Je peux étudier la schizophrénie en examinant les tissus cérébraux postmortem. Par les mêmes stratégies et la même logique, je peux étudier les maladies inflammatoires intestinales en examinant des biopsies de l'intestin », dit le Dr Petronis, qui est aussi titulaire de la chaire Tapscott et professeur à l'Université de Toronto. « Évidemment, je ne m'attends pas à ce que les gènes touchés par une mauvaise régulation épigénétique soient les mêmes dans les deux maladies, mais les principes qui gouvernent ces troubles complexes sont similaires. »

Les maladies héréditaires se classent dans deux catégories principales : les affections mendéliennes simples (comme la fibrose kystique, la chorée de Huntington, la dystrophie musculaire progressive de Duchenne, l'anémie falciforme) et les affections mendéliennes complexes (comme le cancer, le diabète, l'asthme, la sclérose en plaques, la schizophrénie et d'autres troubles psychiatriques, et les maladies inflammatoires intestinales).

Les affections mendéliennes simples – ainsi nommées en mémoire de Gregor Mendel, qui a fondé le domaine de la génétique il y a près de 150 ans – entrent toutes dans un cadre fondé sur l'ADN : une séquence de gènes erronée est transmise des parents aux enfants et tout enfant porteur de la mutation aura la maladie. Par exemple, si des vrais jumeaux héritent de la variation de l'ADN en cause dans la chorée de Huntington, les deux finiront par avoir la maladie.

Dans les affections non mendéliennes complexes, par contre, il peut y avoir une prédisposition transmise – un enfant peut hériter de la maladie d'un parent ou d'un grand‑parent –, mais il y a plus en cause qu'une séquence d'ADN. Par exemple, un vrai jumeau peut avoir une maladie inflammatoire intestinale, mais pas l'autre, dont le génome est pourtant identique. C'est ce qu'on appelle la discordance entre jumeaux.

Un autre aspect commun des maladies complexes est qu'elles ont tendance à évoluer par crises, puis à se résorber. « Par exemple, les maladies inflammatoires intestinales deviennent parfois asymptomatiques et les personnes atteintes se sentent très bien. Mais six mois plus tard, les voilà à nouveau très malades, dit le Dr Petronis. Les maladies intestinales permettent des plans expérimentaux uniques, comme l'analyse des tissus atteints d'un même individu au moment d'une rémission et d'une rechute, ce qui ne serait pas possible dans les études sur le cerveau. »

De même, les maladies inflammatoires intestinales peuvent ravager une partie de l'intestin et en laisser une autre intacte. D'un point de vue purement génétique, cela ne devrait pas se produire, selon le chercheur. « Nous avons le même ADN dans toutes les parties de l'intestin, exactement le même génome. Pourtant, certaines sections sont touchées, mais pas d'autres. Se concentrer sur le dérèglement épigénétique plutôt que sur la variation de la séquence d'ADN peut être fort utile pour expliquer tous ces phénomènes obscurs dans les maladies complexes. »

Des facteurs environnementaux peuvent aussi être en cause, évidemment. Toutefois, notre compréhension des impacts environnementaux – outre le fait que le tabagisme augmente le risque de cancer du poumon, que l'exposition à l'amiante peut causer le mésothéliome et qu'une alimentation riche et un manque d'exercice prédisposent une personne à l'obésité et au diabète de type 2 – demeure très limitée. Selon le Dr Petronis, des facteurs environnementaux laissent souvent des vestiges sur nos épigénomes, et l'étude de l'épigénétique nous permet donc d'en apprendre plus au sujet des dangers environnementaux.

« Grâce à l'épigénétique, nous pouvons élaborer une théorie cohésive de la prédisposition héréditaire à des maladies complexes, de la discordance entre vrais jumeaux, et de la raison pour laquelle les hommes et les femmes présentent des différences pour ce qui est de la sensibilité à diverses maladies, les garçons étant plus sujets, par exemple, à l'autisme, et les filles, plus susceptibles de souffrir de lupus. »

Le travail, prévient‑il, est très préliminaire. « Notre but – et le but de toute l'entreprise de recherche en épigénétique – est de chercher à mettre en évidence les causes épigénétiques primaires de maladies, ce qui débouchera sur de nouveaux diagnostics et de nouvelles stratégies de traitement. Mais c'est comme chercher une aiguille dans une botte de foin. Nous devons trouver le dérèglement épigénétique dans tout cet immense univers appelé épigénome. »

« La génétique et l'environnement peuvent expliquer certains aspects de maladies complexes, mais pas tous. L'épigénétique se présente comme une interprétation de rechange intéressante par rapport aux études génétiques et environnementales traditionnelles. »
-- Dr Arturas Petronis