Profil de recherche : Pour qu’on ne dise plus « Voici votre diagnostic, et au revoir »

Selon le Dr Donald Weaver, la neurologie est le domaine où « les médecins vous voient, vous donnent un diagnostic et vous disent au revoir ». Ce n'est pas que les neurologues n'aiment pas aider les gens, c'est plutôt qu'il n'y a pas grand‑chose qu'ils peuvent faire pour les aider.

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Le Dr Weaver veut changer les choses – du moins en ce qui concerne la maladie d'Alzheimer. Et il utilise une technologie particulière à cette fin.

D'abord, la toile de fond. La maladie d'Alzheimer serait provoquée par deux protéines mal repliées dans le cerveau, la protéine bêta‑amyloïde, qui cause des plaques, et la protéine tau, qui cause les enchevêtrements. Parce que la forme de la protéine altère sa fonction dans l'organisme, tout changement de conformation peut être à l'origine de problèmes. Ce n'est pas si simple, cependant. Les spécialistes des neurosciences sont loin de s'entendre sur la véritable coupable : la bêta‑amyloïde ou la tau.

« Selon nous, ce sont les deux », dit le Dr Weaver. Alors, quand il a entrepris de mettre au point un médicament contre la maladie d'Alzheimer, il voulait inhiber les deux protéines pour les empêcher de mal se replier.

Le Dr Weaver possède certes les bons antécédents pour faire le travail. D'abord, en plus d'être neurologue praticien, il est chimiste. Il a commencé un doctorat en chimie après avoir terminé sa formation médicale.

« Peu de médecins sont des chimistes médicaux », dit‑il.

Il s'est engagé sur cette voie unique après une rencontre, tard un soir, avec le chef du Département de chimie de l'Université Queen's, pendant ses études supérieures. Cette rencontre l'a incité à étudier la mécanique quantique pendant un an, « un défi à l'époque, mais une année extraordinaire », quand il y repense.

Un défi, parce qu'il s'agissait de séances individuelles avec un boursier postdoctoral, sans quelqu'un d'autre dans la classe pour combler les silences. Extraordinaire, parce qu'il a eu la chance d'acquérir les compétences nécessaires pour se lancer dans la conception de molécules assistée par ordinateur.

Dans le cas de la maladie d'Alzheimer, il s'est d'abord mis à la recherche de régions réceptrices dans les deux protéines – bêta‑amyloïde et tau – qui sont en cause dans leur mauvais repliement. Heureusement pour lui, les régions réceptrices qu'il a trouvées dans chacune des protéines présentaient beaucoup d'éléments communs dans les structures.

L'étape suivante n'a pas été ce que vous pourriez penser. Le Dr Weaver ne s'est pas dirigé vers le laboratoire, il ne s'est pas mis à mélanger des choses dans des béchers, il n'a même pas enfilé un sarrau. Il s'est plutôt assis à l'ordinateur pour dessiner des molécules qui se fixeraient à ces régions réceptrices et qui cesseraient d'aider les protéines à mal se replier. Les chercheurs disent de ce genre de travail, c'est‑à‑dire réaliser des expériences sur ordinateur, qu'il est fait in silico, et les capacités du Dr Weaver à ce chapitre sont directement attribuables à son année d'immersion en mécanique quantique.

Une fois que son équipe et lui ont eu trouvé un composé – une tâche qui ressemble un peu à chercher une aiguille dans une botte de foin –, ils sont passés à la prochaine étape : tester le composé en laboratoire. Après qu'ils ont placé le composé dans une culture avec des neurones et saupoudré ceux-ci de protéines bêta‑amyloïdes, les neurones ne sont pas morts, ce qui était un signe très prometteur.

Ensuite, avec un collaborateur américain, ils ont testé le composé chez des souris transgéniques, des souris modifiées pour avoir la maladie d'Alzheimer. Les souris auxquelles a été administré le composé ont démontré une amélioration statistiquement significative de leur capacité de parcourir un certain nombre de labyrinthes différents. Après leur mort, des autopsies ont révélé une réduction de 60 % des plaques amyloïdes.

C'est un succès, donc?

Non. Un composé, ce n'est pas encore un médicament, souligne le Dr Weaver.

« Nous avons une molécule qui représente un modèle théorique intéressant, mais sommes‑nous en mesure de réaliser le transfert des connaissances pour fabriquer un médicament? »

Pour ce faire, le Dr Weaver doit trouver si le corps humain peut tolérer le médicament ou si celui‑ci est nocif, un processus appelé essai de toxicologie. Il doit aussi savoir comment le médicament se comporte dans le corps humain, s'il va où il est censé aller, s'il fait ce qu'il est censé faire, combien de temps il demeure dans l'organisme (un domaine d'étude appelé pharmacocinétique). C'est à cette étape qu'il en est.

Le Dr Weaver sait que ses chances de succès sont minces. « Transformer des molécules en médicaments est difficile, et la plupart des efforts en ce sens échouent », dit‑il.

Quoi qu'il en soit, frustré par ce qu'il appelle l' « impuissance thérapeutique relative de la neurologie », il espère que, si tout va bien, une société pharmaceutique s'intéressera à son composé.

L'étude

En 2010, plus d'un demi‑million de Canadiens souffraient de la maladie d'Alzheimer et de démences apparentées. D'ici à 2035, ce nombre devrait dépasser le million. À l'heure actuelle, il n'existe aucun médicament agissant sur l'affection en tant que telle pour traiter la maladie d'Alzheimer; les médicaments disponibles ne peuvent que soulager temporairement les symptômes. Le Dr Donald Weaver a découvert une nouvelle classe de composés qui empêchent le mauvais repliement des protéines que l'on croit à l'origine de la maladie d'Alzheimer. Il bénéficie actuellement de fonds du programme de démonstration des principes des IRSC pour soumettre le composé à des essais de toxicologie et de pharmacocinétique visant à déterminer s'il pourrait devenir un médicament.

« Transformer des molécules en médicaments est difficile, et la plupart des efforts en ce sens échouent. »
— Dr Donald Weaver, Université Dalhousie